專利名稱：：S-(-)-氨氯地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的s-(-)-氨氯地平的制備方法，尤其涉及一種新的通過拆分消旋氨氯地平來制備s-(-)-氨氯地平的方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：氨氯地平是一種鈣離子拮抗劑，臨床用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛。據(jù)Arrow§mMuJ.E.;etal.J.Med.chem(1956)29;1696-1702報道，其藥理活性主要成分是S-(-)-氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是R-(+)-氨氯地平的1000倍、消旋體的2倍；Young,J.W.，W093/10779報道使用S-(-)-氨氯地平相對于使用消旋氨氯地平可以減少肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。因此采用S-(-)-氨氯地平治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛具有很好的市場前景。氨氯地平化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下丁ciH3C02C~>____/*\_____-C02CH2CH3分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，因此有兩種光學(xué)異構(gòu)體，即R-(+)-氨氯地平和S-(-)-氨氯地平。目前已報道的制備氨氯地平對映體的方法主要是拆分消旋氨氯地平。輝瑞公司的W095/25722專利提供了一個以D或L-酒石酸為拆分劑，二甲基亞砜為溶劑，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平對映體的方法，其不足之處是溶劑二甲基亞砜沸點高，為189°C，在生產(chǎn)過程中易造成溶劑不易回收的問題，而且由于二甲基亞砜在加熱回收過程中會產(chǎn)生劇烈的歧化反應(yīng)，導(dǎo)致爆炸，工業(yè)生產(chǎn)危險性大。Sepmcor公司的WO03/035623專利描述了一種以D或L-酒石酸為拆分劑，以N,N-二甲基乙酰胺為溶劑，直接拆分氨氯地平消旋體的方法，但N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)沸點164-166°C，沸點高不易回收，且DMAC為二類溶劑，毒性大，生產(chǎn)過程中易造成嚴(yán)重的污染。石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司的中國專利200310119335.7，采用將消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有機(jī)溶劑中，反應(yīng)產(chǎn)生S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽的沉淀，經(jīng)過過濾或離心后，再采用低級醇溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到上述固體，然后加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到S-(-)-氨氯地平。該方法所使用的2-丁酮，用量較大，達(dá)到消旋氨氯地平的20倍(體積/重量)，由于2-丁酮沸點為80°C，沸點低，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環(huán)境，而且散失在空氣中的溶劑容易弓I起爆炸。鐘南平等申請的中國專利申請200610170655.9，公開了一個以四氫呋喃為溶劑，以D-酒石酸為拆分劑，拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的方法。由于四氫呋喃的沸點只有66'C，易揮發(fā)，易燃易爆，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環(huán)境，而且散失在空氣中的溶劑容易引起爆炸。此外，該方法最好情況下對映體純度只能達(dá)到99.2%，數(shù)值偏低。韓林制藥株式會社的中國專利03821593.4，公開了如下制備S-(-)-氨氯地平的方法1.一種制備S-(-)-氨氯地平的方法，它包括如下步驟(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)酒石酸反應(yīng)；(ii)過濾步驟(i)的所得沉淀物；(iii)通過向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物沉淀；(iv)任選通過向步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；和(v)用堿處理在步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或在步驟(iv)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中所述的堿是碳酸氫鈉。由于依舊使用了DMSO，存在前述難回收、易爆炸的缺點，而且實際操作中發(fā)現(xiàn)，在向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷后，得到一種很粘稠的沉淀，很難過濾和分離，且濾液為二氯甲烷和DMSO的混合溶劑，更加難以回收。該方法拆分的最終收率69%，與采用D-酒石酸為拆分劑的輝瑞公司的W095/25722最終收率67%相比，并無明顯變化，操作反而麻煩許多，而且拆分后最好情況下對映體純度只能達(dá)到97.9%，與輝瑞公司的W095/25722的99.5%相比明顯數(shù)值偏低。揚子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司的中國專利申請200510028964.8，公開了一種氨氯地平的拆分方法。該方法以酒石酸作為手性試劑，N-甲基吡咯烷酮作為手性助劑。N-甲基吡咯烷酮的沸點高達(dá)203'C，很難回收。N-甲基吡咯烷酮毒性較大，對皮膚有輕度刺激作用，慢性作用可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙，引起呼吸器官、腎臟、血管系統(tǒng)的病變。SK化學(xué)株式會社的中國專利申請200580040627.9，使用異丙醇溶劑和作為手性試劑的光學(xué)活性的O，0'-二苯甲酰基酒石酸。其方法包括(a)通過使(R,S)-氨氯地平與光學(xué)活性的0，0'-二苯甲?；剖嵩诋惐既軇┲蟹磻?yīng)，獲得(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰基酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)用堿處理(R)-或(S)-氨氯地平鹽，由此獲得光學(xué)活性的氨氯地平。光學(xué)活性的0，0'-二苯甲酰基酒石酸的價格遠(yuǎn)高于D-酒石酸和L-酒石酸，成本太高。另外，拆分后最好情況下對映體純度只能達(dá)到99.2%，數(shù)值偏低。石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司的中國專利200610076935.3，使用的拆分劑是L或D-酒石酸，溶劑為甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑。甲乙基亞砜不是工業(yè)上常見的溶劑，沒有工業(yè)來源，在該專利中是通過甲乙基硫醚通過雙氧水氧化制備得到的，在反應(yīng)混合物蒸餾得到產(chǎn)品的過程中，很容易發(fā)生爆炸。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，尋找一種更好的制備S-(-)-氨氯地平的方法，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的試驗，意外地發(fā)現(xiàn)，使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，L-(+)-酒石酸做拆分劑，不僅可以達(dá)到優(yōu)異的拆分效果，并且克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明所述的S-(-)-氨氯地平制備方法，包括如下步驟(1)、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-(-)-氨氯地平加入體積重量比為24倍的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，306(TC攪拌溶解，攪拌下于0.5-1小時內(nèi)滴加以起始原料R，S-氨氯地平計摩爾比為1:0.166~0.25的L-(+)-酒石酸溶于DMF的溶液，3060。C保溫攪拌0.5~5小時，然后室溫繼續(xù)攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，后處理固體加入DMF，306(TC水浴條件下攪拌0.55小時，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重，得S-(-)-氨氯地平_半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物。(2)、S-(-)-氨氯地平的制備由S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物堿化制備S-(-)-氨氯地平。我們研究發(fā)現(xiàn)，上述第(1)步S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備中，對拆分效果影響最大的是起始原料中R，S-氨氯地平與拆分試劑L-(+)-酒石酸計的摩爾比，可用摩爾比l:0.1660.25，優(yōu)選l:0.166-0.21，最優(yōu)選l:0.166;其次是溫度，可用溫度是3060。C，優(yōu)選50。C。因此，第(1)步優(yōu)選按照如下方法R，S-氨氯地平加入體積重量比為2倍的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，3060。C攪拌溶解，攪拌下于1小時內(nèi)滴加以起始原料中R，S-氨氯地平計摩爾比為1:0.166~0.21的L-(+)-酒石酸溶于DMF的溶液，306(TC保溫攪拌1小時，然后室溫繼續(xù)攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，后處理固體加入以起始原料R，S-氨氯地平計體積重量比為3倍的DMF，3060'C水浴條件下攪拌1小時，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重，得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物，ee值99.4-99.9Q/0。進(jìn)一步優(yōu)選，上述第(1)步所用的L-(+)-酒石酸的用量以起始原料R，S-氨氯地平計的摩爾比為1:0.166，反應(yīng)及后處理溫度為30-6(TC，ee值99.7-99.9%;在此基礎(chǔ)上最優(yōu)選L-(+)-酒石酸的用量以起始原料R，S-氨氯地平計的摩爾比為l:0.166，反應(yīng)及后處理溫度為50°C，ee值99.9。/c。上述第(2)、S-(-)-氨氯地平的制備，可以參照已公開的現(xiàn)有技術(shù)中S-(-)-氨氯地平鹽堿化的一般操作進(jìn)行，例如前述
背景技術(shù)：
中的S-(-)-氨氯地平拆分專利中有關(guān)操作過程。也可以按照如下操作取S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物，加體積重量比10倍的lmol/L氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌l小時。然后加入體積重量比IO倍的二氯甲垸萃取兩次，合并有機(jī)相，用體積重量比10倍的水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到油狀物。加入體積重量比5倍的正己烷，攪拌析晶l小時后，過濾，得S-(-)-氨氯地平。具體操作一般性的描述如下1、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100200ml(即體積重量比為2-4，優(yōu)選體積重量比為2，即100ml)，30~60°C(優(yōu)選50'C)攪拌溶解，攪拌下于0.5~1小時內(nèi)(優(yōu)選1小時)滴加L-(+)-酒石酸3~4.5g(0.02mol0.03mo1，以起始原料中R,S-氨氯地平計摩爾比為1:0.1660.25，優(yōu)選1:0.166)溶于DMF80~120ml(優(yōu)選80ml)的溶液，30~60°C(優(yōu)選50°C)保溫攪拌0.5~5小時(優(yōu)選1小時)，然后室溫繼續(xù)攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，30~60°C(優(yōu)選50。C)水浴條件下攪拌0.5~5小時(優(yōu)選l小時)，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重，得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物21.6g32.8g，收率63.5%~96.4%。ee值測定結(jié)果94.4-99.9%。2、S-(-)-氨氯地平的制備由S+)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物堿化制備S-(-)-氨氯地平，可以參照己公開的現(xiàn)有技術(shù)中S-(-)-氨氯地平鹽堿化的一般操作進(jìn)行，例如前述
背景技術(shù)：
中的S-(-)-氨氯地平拆分專利中有關(guān)操作過程，也可以按照如下操作S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物10g，加lmol/L氫氧化鈉水溶液100ml，室溫攪拌l小時。加入100ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，用100ml水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到油狀物。加入50ml正己烷，攪拌析晶l小時后，過濾，得類白色固體，真空干燥得6.7g，收率91.3%。按照上述方法最終得到的S-(-)-氨氯地平的ee值測定結(jié)果94.7-99.9%。該方法的優(yōu)點1、相對于DMSO做溶劑，因為DMSO在溶劑回收的過程中，卯'C即可發(fā)生歧化反應(yīng)，存在爆炸的危險，所以工業(yè)上容易導(dǎo)致對環(huán)境的污染，而DMF回收容易，不存在危險。2、相對于四氫呋喃、2-丁酮、異丙醇，DMF在安全性上要好得多，主要是沸點稍高，更不容易爆炸。3、相對于甲基乙基亞砜，由于甲乙基亞砜不是工業(yè)上常見的溶劑，沒有工業(yè)來源，在該專利中是通過甲乙基硫醚通過雙氧水氧化制備得到的，在反應(yīng)混合物蒸餾得到產(chǎn)品的過程中，很容易發(fā)生爆炸。而且甲基乙基亞砜同DMSO—樣，也存在濃縮過程中易發(fā)生歧化反應(yīng)，存在爆炸的危險。4、相對于O，0'-二苯甲酰基酒石酸，酒石酸成本低。5、相對于N-甲基吡咯烷酮，毒性更小，溶劑穩(wěn)定性更好。6、相對于拆分時加二氯甲垸，單一溶劑回收比混合溶劑容易。7、本方法得到的S-(-)-氨氯地平對映體純度很高，優(yōu)選后的方案ee值可達(dá)99.7-99.9%。此外，本發(fā)明還提供了一種新化合物，即S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物，可以作為制備S-(-)-氨氯地平的原料。其結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>分子式C20H25ClN2O50.5C4H6O6C3H7NOee值為99.9。/。時(樣品來源為實施例9)，熔點128~130°C，元素分析結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>質(zhì)i普(FAB)主要碎片峰409(C20H25ClN2O5+l)，294(C14H19N205),238(C12H17N203)1HNMR(CD3OD):7.10~7.42(m，4H)，5.29(s，1H)，4.54~4.66(dd，2H)，4.38(s，1H)，3.933.99(m，2H)，3.61~3.63(m，2H)，3.55(s，3H)，3.45(s，DMF)，3.14~3.16(m，2H)，2.21(s，3H)，1.14~1.17(t，3H)。我們研究后發(fā)現(xiàn)，S-(-)-氨氯地平制備的過程中，產(chǎn)品的光學(xué)純度，也就是產(chǎn)品的ee值絕大部分取決于中間體S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的ee值，堿化制備S-(-)-氨氯地平對提高ee值的貢獻(xiàn)微乎其微，因此只要中間體S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的ee值較高，就可以保證產(chǎn)品S-(-)-氨氯地平的光學(xué)純度。具體實施例方式實施例1①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF150ml，30。C攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸9g(0.06mol)(摩爾比為1:0.5)/DMF240ml的溶液，滴加完成后，3(TC保溫攪拌5小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，30"C水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物42.2g。收率124.1%(按S-(-)-氨氯地平計，下同)。熔點123~128°C，ee值測定結(jié)果74.6n/。。②、S-(-)-氨氯地平的制備將上述制備得到的S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物10g，加lmol/L氫氧化鈉水溶液100ml，室溫攪拌1小時。加入100ml二氯甲垸萃取兩次，合并有機(jī)相，用100ml水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到油狀物。加入50ml正己垸，攪拌析晶l小時后，過濾，得類白色固體，真空干燥得6.8g。收率92.0%。ee值測定結(jié)果74.7%。上述結(jié)果表明，按照輝瑞公司的W095/25722專利中記載的的比例(摩爾比為1:0.5)加入L-(+)-酒石酸，拆分效果很差。實施例2①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF150ml，3(TC攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸4.5g(0.03mol)(摩爾比為1:0.25)/DMF120ml的溶液，滴加完成后，3(TC保溫攪拌5小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，30'C水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物32.8g。收率96.4%。熔點125~129°C，ee值測定結(jié)果94.4%。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，真空干燥得6.7g。收率91.3%。ee值測定結(jié)果94.7%。實施例3①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12md)，加DMF150ml，40。C攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸4.5g(0.03mol)(摩爾比為1:0.25)/DMF120ml的溶液，滴加完成后，4(TC保溫攪拌3小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，4(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得32g,(收率94.1%),熔點126~129°C，ee值測定結(jié)果95.9%.②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.8g。(收率92.6%)。ee值測定結(jié)果96.0。/。。實施例4、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100ml，50。C攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸4.5g(0.03mol)(摩爾比為1:0.25)/DMF120ml的溶液，滴加完成后，5(TC保溫攪拌1小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，5(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得31.5g。收率92.6%。熔點127~130°Cee值測定結(jié)果97.8%。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.8g。(收率92.6%)。ee值測定結(jié)果97.9%。實施例5、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，力卩DMF100ml，60。C攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸4.5g(0.03mol)(摩爾比為1:0.25)/DMF120ml的溶液，滴加完成后，6(TC保溫攪拌1小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，6(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得31.3g。收率92.1%。熔點127~130°C，ee值測定結(jié)果97.4°/。。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.4g。(收率87.2%)。ee值測定結(jié)果97.3%。實施例6、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100ml，5(TC攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸3.75g(0.025mol)(摩爾比為1:0.21)/DMF100ml的溶液，滴加完成后，50。C保溫攪拌l小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，5(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得26.4g。收率77.6%，熔點127~130°C，ee值測定結(jié)果99.4%。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.7g。(收率91.3%)。ee值測定結(jié)果99.7%。實施例7、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100ml，30。C攪拌溶解，攪拌下滴加入l-(+)-酒石酸3g(0.02mol)(摩爾比為1:0.166)/加DMF80ml的溶液，滴加完成后，3(TC保溫攪拌1小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，30'C水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得21.6g。收率63.5%計。熔點128~130。C，ee值測定結(jié)果99.7%。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.8g。(收率92.6%)。ee值測定結(jié)果99.7%。實施例8、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100ml，4(TC攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸3g(0.02moD(摩爾比為h0.166)/加DMF80ml的溶液，滴加完成后，4(TC保溫攪拌1小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，4(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得21.7g。收率63.8%，熔點127~129°Cee值測定結(jié)果99.7%。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.8g。(收率92.6%)。ee值測定結(jié)果99.8%。實施例9、①、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R,S-氨氯地平50g(0.12mol)，加DMF100ml，5(TC攪拌溶解，攪拌下滴加入L-(+)-酒石酸3g(0.02mol)(摩爾比為h0.166)/加DMF80ml的溶液，滴加完成后，5(TC保溫攪拌1小時，室溫攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，固體加入DMF150ml，5(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫繼續(xù)攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重得21.6g。收率63.5%，熔點128~130°C,ee值測定結(jié)果99.9%。元素分析結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>質(zhì)譜(FAB)主要碎片峰409(C2QH25C1N205+1)，294(C14H19N205)，238(C12H17N203)1HNMR(CD3OD):7.10~7.42(m，4H)，5.29(s，1H)，4.54楊(dd，2H)，4.38(s，IH)，3.93~3.99(m，2H)，3.61~3.63(m，2H)，3.55(s，3H)，3.45(s，DMF)，3.14~3.16(m，2H)，2.21(s，3H)，1.14~1.17(t，3H)。②、S-(-)-氨氯地平的制備方法同實施例l，得6.8g。(收率92.6%)。ee值測定結(jié)果99.9。/。。權(quán)利要求1.一種S-(-)-氨氯地平制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備R，S-氨氯地平加入體積重量比為2～4倍的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，30～60℃攪拌溶解，攪拌下于0.5～1小時內(nèi)滴加以起始原料R，S-氨氯地平計摩爾比為1∶0.166～0.25的L-(+)-酒石酸溶于DMF的溶液，30～60℃保溫攪拌0.5～5小時，然后室溫繼續(xù)攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，后處理固體加入DMF，30～60℃水浴條件下攪拌0.5～5小時，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重，得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物；(2)、S-(-)-氨氯地平的制備由S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物堿化制備S-(-)-氨氯地平。2.按照權(quán)利要求1所述的S-(-)-氨氯地平制備方法，其特征在于所述S-(-)-氨氯地平的制備按照如下方法取S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物，加體積重量比10倍的lmol/L氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌l小時；然后加入體積重量比IO倍的二氯甲垸萃取兩次，合并有機(jī)相，用體積重量比10倍的水洗滌；有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到油狀物；加入體積重量比5倍的正己垸，攪拌析晶1小時后，過濾，得S-(-)-氨氯地平。3.按照權(quán)利要求1所述的S-(-)-氨氯地平制備方法，其特征在于所述S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備按照如下方法R，S-氨氯地平加入體積重量比為2倍的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，30~60°C攪拌溶解，攪拌下于1小時內(nèi)滴加以起始原料R，S-氨氯地平計摩爾比為1:0.1660.21的L-(+)-酒石酸溶于DMF的溶液，3060'C保溫攪拌1小時，然后室溫繼續(xù)攪拌過夜，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，后處理固體加入以起始原料R，S-氨氯地平計體積重量比為3倍的DMF，306(TC水浴條件下攪拌1小時，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用少量DMF洗滌后，抽干，干燥，稱重，得S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物。4.按照權(quán)利要求3所述的S-(-)-氨氯地平制備方法，其特征在于所述S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備中，所述L-(+)-酒石酸的用量以起始原料R，S-氨氯地平計摩爾比為l:0.166。5.按照權(quán)利要求4所述的S-(-)-氨氯地平制備方法，其特征在于所述S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物的制備中，反應(yīng)及后處理溫度為50°C。6、權(quán)利要求1所述的S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸鹽-DMF溶劑化物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>全文摘要本發(fā)明涉及一種新的S-(-)-氨氯地平的制備方法，尤其涉及一種新的通過拆分消旋氨氯地平來制備S-(-)-氨氯地平的方法。使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，L-(+)-酒石酸做拆分劑，不僅可以達(dá)到優(yōu)異的拆分效果，而且成本低、安全性好。文檔編號A61P9/10GK101544597SQ200910136780公開日2009年9月30日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者楊文斌,趙興凱申請人:北京天衡藥物研究院