專利名稱：千年健中具有β-分泌酶抑制作用的有效成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的2-取代-6-羥基苯甲酸化合物，其制備方法和含有其的藥物組合物，及其制備治療抗老年癡呆癥藥物的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
老年癡呆病，即阿爾茲海默癥(Alzheimer‘s disease，AD)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、記憶逐漸減退、最終喪失思考能力、運(yùn)動(dòng)障礙以及生活不能自理。隨著世界人口的老齡化，阿爾茲海默癥成為越來越嚴(yán)重的危害人類健康的疾病之一。多年來臨床用于治療老年癡呆癥的主要藥物是膽堿酯酶抑制劑，這類藥物通過作用于膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，起緩解癥狀的作用，但不能阻止疾病的發(fā)生和發(fā)展。盡管目前關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制并不十分確定，但普遍認(rèn)為β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)的非正常堆積是老年癡呆病的重要成因。β-分泌酶是與老年癡呆病的發(fā)生和進(jìn)行密切相關(guān)的一個(gè)新靶點(diǎn)。它是將淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)裂解成Aβ的過程中的關(guān)鍵限速酶；動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，β-分泌酶抑制劑可以大大降低Aβ的水平，并改善與AD類似的發(fā)病癥狀?，F(xiàn)已報(bào)道的β-分泌酶抑制劑絕大多數(shù)是多肽和擬肽類化合物，僅有少數(shù)是合成的小分子雜環(huán)化合物。從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的抑制劑在2003年11月才有第一次報(bào)道，即兒茶酚類化合物(-)EGCG(對β-分泌酶抑制作用的IC50在10-6M水平)。迄今為止，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)β-分泌酶抑制劑的報(bào)告僅有3篇，除(-)EGCG外，還發(fā)現(xiàn)hispidin和鞣質(zhì)類化合物tellimagrandin II具有β-分泌酶抑制作用(IC5010-5～10-6M)。
千年健是天南星科(Araceae)千年健屬(Homalomena)植物千年健(H.occulta Schott)的干燥根莖，主產(chǎn)于我國云南的東部和南部、廣西的南部，為傳統(tǒng)中藥。其藥性苦、辛、溫；歸肝、腎經(jīng)；有祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨、止痛的功效。可治跌打損傷、骨折、外傷出血、四肢麻木、筋脈拘攣、風(fēng)濕腰腿痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃痛、腸胃炎等。雖然已有不少文獻(xiàn)對千年健的化學(xué)成分進(jìn)行報(bào)道，但大多數(shù)文獻(xiàn)集中于千年健揮發(fā)油的化學(xué)成分研究，因中醫(yī)臨床主要取其揮發(fā)油用于治療風(fēng)寒濕痹、腰膝冷痛、下肢拘攣麻木、筋骨無力等癥。迄今為止未見千年健中的化學(xué)成分具有β-分泌酶抑制活性的報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的2-取代-6-羥基苯甲酸化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備32-取代-6-羥基苯甲酸化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在制備預(yù)防和/或治療老年癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。
為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案 本發(fā)明的2-取代-6-羥基苯甲酸化合物，其中，2-取代基選自烷基、烯基和苯基取代烷基；優(yōu)選的2-取代基選自C10-24烷基、C10-24烯基和苯基取代C10-24烷基；更優(yōu)選的2-取代基為(11′Z)-十七烯基、(6′Z，9′Z，12′Z)-十七三烯基、(9′Z，12′Z)-十七二烯基和12′-苯基十二烷基。
本申請的發(fā)明人在研究中首次發(fā)現(xiàn)千年健(Homalomena occulta schott)提取物具有較好的抑制β-分泌酶的活性(10-5μg/ml)。通過活性追蹤的方法對千年健的β-分泌酶抑制活性進(jìn)行的研究結(jié)果表明，千年健酚酸酯類化合物2-(11′Z-十七碳烯)-6-羥基苯甲酸(1)，2-(6′Z，9′Z，12′Z-十七碳三烯)-6-羥基苯甲酸(2)，2-(9′Z，12′Z-十七碳二烯)-6-羥基苯甲酸(3)，2-(12′-苯十二烷基)-6-羥基苯甲酸(4)為千年健中具有β-分泌酶抑制作用的主要活性成份，其中，化合物1和2為新化合物。
從千年健中分離得到的化合物1-4的結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明還公開了上述千年健中有效成分的制備方法、檢測方法和含量測定方法，其特征在于 a.千年健中的有效成分的制備方法95％乙醇溶液回流提取三次，減壓濃縮得95％乙醇粗提物，將粗提物溶于適量的水中，以石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取，其中石油醚萃取物經(jīng)過多次正相、反相、凝膠柱層析，最后用HPLC純化，得到有效成分酚酸酯類化合物。本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)可以除去大量蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、有機(jī)酸等雜質(zhì)， b.千年健有效成分的薄層檢測方法薄層板為Merck C-18反相硅膠板，展開劑為乙腈和0.1％三氟乙酸的兩相溶劑系統(tǒng)，在254nm的紫外燈下，有效成分具有明顯的暗斑。
c.千年健中的有效成分的含量測定方法分析柱為反相C-18柱(5μ，4.6×150mm，Dima-ZY 1104ODS C-18)，流動(dòng)相為乙腈加0.1％三氟乙酸，流速1ml/min，檢測波長210nm，用外標(biāo)法確定有效成分的含量。
本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。其緩釋制劑包括緩釋包衣微丸劑、緩釋骨架片劑、緩釋脈沖釋放片劑、緩釋滲透泵片劑、緩釋包衣片劑等口服緩釋、控釋劑型。其中應(yīng)用的緩釋包衣技術(shù)包括PH依賴型緩釋包衣技術(shù)、溶蝕延遲包衣技術(shù)、基于結(jié)腸酶降解緩釋包衣技術(shù)等。
為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
本發(fā)明的化合物在制備工藝和制劑中還可以加入抗氧化劑，防止千年健中有效成分的分解和變化，抗氧化劑包括各種水溶性抗氧化劑和脂溶性抗氧化劑，及其混合使用。水溶性的抗氧化劑包括維生素C(Vc)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫脲、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等；脂溶性抗氧化劑包括叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、培酸丙酯(PG)、生育酚(Ve)、卵磷脂等，抗氧化劑的加入量為制劑總量的0.01％-95％。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。
因此本發(fā)明的藥物組合物可以是片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋劑等口服制劑和注射水針劑、粉針劑、凍干劑等注射制劑。
千年健中的有效成分不僅具有良好的β-分泌酶抑制活性，還具有抗氧化活性，可對抗Aβ聚合過程中產(chǎn)生的游離基對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。因此，上述有效成分及其衍生物和有效組分有可能從減少Aβ生成和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞兩個(gè)機(jī)理對抗老年癡呆癥。
為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。
本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1.有效成分的制備 干燥的千年健(H.occulta)根莖粉末4kg，以95％乙醇回流提取三次，合并提取液，濃縮得浸膏280g，將該浸膏懸浮于適量的水中，用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取，得石油醚萃取物HO-1(70g)。HO-1經(jīng)硅膠柱層析，以石油醚∶丙酮(75∶25)作為流動(dòng)相，分為HO-1-1，HO-1-2(35g)，HO-1-3(8g)，HO-1-4四個(gè)部分。HO-1-2經(jīng)硅膠柱層析，以環(huán)己烷∶乙酸乙酯(95∶5；90∶10；80∶20)作為流動(dòng)相，得到HO-1-2-1～5五個(gè)流份。HO-1-3經(jīng)硅膠柱層析，以環(huán)己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為流動(dòng)相，得到HO-1-3-1～4四個(gè)流份。將HO-1-2-5(14.5g)和HO-1-3-4(5.7g)合并后經(jīng)過多次結(jié)晶和硅膠柱層析除去該部位的主要成分硬脂肪酸后得活性部位HO-1-C(2.0g)。HO-1-C依次經(jīng)正相硅膠柱層析(環(huán)己烷∶乙酸乙酯，95∶5)、反相硅膠柱層析(甲醇∶水，80∶20；85∶15；90∶10；100∶0)、薄層制備(環(huán)己烷∶乙酸乙酯，85∶15)，凝膠柱層析(石油醚∶氯仿∶甲醇，5∶5∶1)，最后用HPLC(流動(dòng)相為含0.1％三氟乙酸的乙腈)純化，得到有效成分酚酸酯類化合物1(15mg)，2(10mg)，3(10mg)，4(10mg)。
化合物1
白色無定型粉末，分子式C24H38O3，UVλmaxCHCl3238，302nm；EI-MS(％rel.intens.)m/z 374(44)，356(30)，338(31)，299(10)，246(10)，161(55)，152(67)，147(93)，108(100)，91(55)；ESIMS m/z 397.6[M+Na]+；HR-EI-MSm/z 374.2795[M]+(calc.for C24H38O3，374.2921)；299.2007(calc.for C20H27O2，299.2011)；247.1689(calc.for C16H23O2，247.1698)；1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝7.2Hz，H-17′)，1.29(20H，br)，1.60(2H，q，J＝7.2Hz，H-2′)，2.02(2H，q，J＝5.6Hz，H-10′，13′)，2.97(2H，t，J＝7.6Hz，H-1′)，5.34(2H，m)，6.77(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)；13C NMR(CD3COCD3，100MHz)δ(ppm)173.6(COOH)，163.6(C-6)，147.2(C-2)，134.8(C-4)，130.5(CH＝CH)，122.9(C-3)，116.0(C-1)，113.1(C-5)，36.8(C-1′)，32.9(C-2′)，32.6-29.4，29.2(C-10′，11′)，23.3(C-16′)，14.3(C-17′)。
化合物2
白色無定型粉末，分子式C24H34O3，UVλmaxCHCl3243，305nm；EI-MS(％rel.intens.)m/z370(10)，338(7)，327(7)，309(10)，175(40)，151(10)，147(20)，108(100)，107(75)，91(40)，79(60)；HR-ESI-MSm/z369.2414[M-H]-(calc.for C24H33O3，369.2430)；327.1937(the fragment ion at m/z 327 in Figure 5)(calc.for C21H27O3，327.1960)；ESIMS m/z 370.2[M+Na]+；1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ(ppm)0.91(3H，t，J＝7.5Hz，H-17′)，1.57(2H，br，H-2′)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz，H-1′)，5.31(6H，m)，6.74(2H，d，J＝7.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)；13C NMR(CD3COCD3，125MHz)δ(ppm)173.6(COOH)，163.6(C-6)，147.1(C-2)，134.5(C-4)，132.4(CH＝CH)，130.9(CH＝CH)，128.9(CH＝CH)，128.9(CH＝CH)，128.5(CH＝CH)，128.0(CH＝CH)，122.9(C-3)，115.8(C-1)，113.1(C-5)，36.7(C-1′)，32.9(C-2′)，30.5-29.3，27.8(C-14′)，26.2(C-8′)，26.0(C-11′)，21.1(C-16′)，14.5(C-17′)。
化合物3
白色無定型粉末，分子式C24H36O3，ESIMS m/z 372.0[M]+；1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝5.6Hz)，1.60(2H，m)，2.78(1H，t，J＝5.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.0Hz)，5.34(4H，m)，6.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)；13C NMR(CD3COCD3，100MHz)δ(ppm)173.4(COOH)，163.3(C-6)，147.1(C-2)，134.8(C-4)，130.7(CH＝CH)，128.7(CH＝CH)，122.9(C-3)，115.9(C-1)，113.3(C-5)，27.8(C-8′，14′)，26.7(C-11′)。
化合物4
白色無定型粉末，分子式C25H34O3，ESIMS m/z 381.8[M-H]-；1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ(ppm)1.31(m)，1.36(m)，1.60(2H，m)，2.05(3H，m)，2.96(1H，t，J＝8.0Hz)，2.59(1H，t，J＝8.0Hz)，6.78(2H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.12～7.26(5H，m)；13C NMR(CD3COCD3，125MHz)δ(ppm)173.4(COOH)，163.3(C-2)，147.1(C-1)，134.7(C-4)，122.9(C-5)，115.9(C-3)，113.3(C-6)，143.7，2×129.1，2×129.0，126.3(C-12′位連接的苯環(huán)上的6個(gè)碳)。
藥理實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)例1.BACE-1的體外抑制活性的測定 利用熒光共振能量轉(zhuǎn)移法(FRET)測定化合物對BACE-1的體外抑制活性。
具體地說就是4μM熒光肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Arg-Arg-NH2，2μg/ml重組人BACE-1(R&D公司)以及不同濃度的待測化合物加入50mM乙酸鈉緩沖液(pH4.0)中，使終體積為100μl。
設(shè)定熒光酶標(biāo)儀(SpectraMAX Gemini XS型，Molecular Devices公司)激發(fā)和發(fā)射波長分別為320nm和405nm，讀取反應(yīng)起始及25℃保溫60min后的熒光強(qiáng)度。抑制率按照下列公式計(jì)算 抑制率(％)＝[1-(FS-FS0)/(FC-FC0)]×100％ 其中FS0和FS分別為待測化合物反應(yīng)起始和保溫60min后的熒光強(qiáng)度，F(xiàn)C0和FC分別為陰性對照反應(yīng)起始和保溫60min后的熒光強(qiáng)度。利用軟件Prism 3.0作抑制率對待測化合物濃度的非線性擬合曲線，計(jì)算上述化合物的IC50值分別為 表1.化合物1-4對β-分泌酶的抑制活性(IC50 value)。


權(quán)利要求
1、2-取代-6-羥基苯甲酸化合物，其中，2-取代基選自烷基、烯基和苯基取代烷基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的2-取代-6-羥基苯甲酸化合物，其特征在于，2-取代基為(11′Z)-十七烯基，(6′Z，9′Z，12′Z)-十七三烯基，(9′Z，12′Z)-十七二烯基和12′-苯基十二烷基。
3、權(quán)利要求1-2化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
95％乙醇溶液回流提取千年健三次，減壓濃縮得95％乙醇粗提物，將粗提物溶于適量的水中，以石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取，其中石油醚萃取物經(jīng)過多次正相、反相、凝膠柱層析，最后用HPLC純化，得到有效成分酚酸酯類化合物。
4、權(quán)利要求1-2化合物的檢測方法，其特征在于，包括如下步驟
薄層板為Merck C-18反相硅膠板，展開劑為乙腈和0.1％三氟乙酸的兩相溶劑系統(tǒng)，在254nm的紫外燈下，有效成分具有明顯的暗斑。
5、權(quán)利要求1-2化合物的含量測定方法，其特征在于，包括如下步驟
分析柱為反相C-18柱(5μ，4.6×150mm，Dima-ZY 1104 ODS C-18)，流動(dòng)相為乙腈加0.1％三氟乙酸，流速1ml/min，檢測波長210nm，用外標(biāo)法確定有效成分的含量。
6、一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-2的至少一個(gè)化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
7、根據(jù)權(quán)利要求6藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括抗氧化劑。
8、根據(jù)權(quán)利要求6-7藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋劑、注射水針劑、粉針劑、凍干劑。
9、權(quán)利要求1-2的化合物在制備預(yù)防和\或治療老年癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開千年健中具有β-分泌酶抑制作用的有效成分，具體而言，涉及一類新的2-取代-6-羥基苯甲酸化合物，包括2-(11′Z-十七碳烯)-6-羥基苯甲酸(1)，2-(6′Z，9′Z，12′Z-十七碳三烯)-6-羥基苯甲酸(2)，2-(9′Z，12′Z-十七碳二烯)-6-羥基苯甲酸(3)，2-(12′-苯十二烷基)-6-羥基苯甲酸(4)，及其制備方法和含有其的藥物組合物，本發(fā)明的化合物均具有顯著的β-分泌酶(β-secretase)抑制作用，由于抑制β-分泌酶，減少β淀粉樣蛋白(β-Amyloid，Aβ)的產(chǎn)生，因此這類化合物能用于制備治療抗老年癡呆癥藥物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101407456SQ20071017580
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者方唯碩, 田小雁, 穎 趙 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所